TG Therapeutics Inc.

Ibrutinib (Imbruvica) ist ein oraler Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Ibrutinib glänzt in primärer und refraktärer Therapielinie der CLL durch hohe und anhaltende Remissionsraten. Patienten mit genetisch hohem Risiko (Deletion 17p und 11q) profitieren allerdings deutlich schlechter von Ibrutinib. Ublituximab, targetiert CD20 auf B-Zellen und wurde optimiert, um das angeborene Immunsystem besonders zu stimulieren. Es handelt sich hierbei um die sogenannte Antikörper-vermittelte Zytotoxizität (ADCC) und Komplement-vermittelte Zytotoxiztät (CDC). In einer Phase II erreichte Ublituximab in Kombination mit Ibrutinib eine Remissionsrate (ORR) von 88% bei Patienten mit relapsierender/refraktärer CLL.

Die darauf aufbauende Phase III (GENUINE; Ibrutinib +/- Ublituximab) bei r/r CLL mit genetisch hohem Risiko ist der primäre Endpunkt ORR erreicht worden: Steigerung von 45% auf 78%. Der Anteil der Patienten mit Negativität von minimaler Resterkrankung (MRD; minimal residual disease) im peripheren Blut stieg dabei von 2% auf 19%, der Anteil der Patienten mit Komplettremission (CR) von 0% auf 7%. Der wichtige sekundäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt bislang einen klaren Trend, der aber noch nicht signifikant ist. Die Sicherheit von Ibrutinib wird durch die Kombination anscheinend nicht verschlechtert. Die FDA ist aber in dieser Indikation offenbar alleinig von der Remissionsrate nicht überzeugt. Bis zum Ende des 1. Halbjahrs 2019 soll das PFS final berichtet werden. Eine signifikante Verlängerung des PFS dürfte wohl Voraussetzung für eine Zulassungseinreichung sein.

Vor Kurzem hat eine Phase III Studie mit Ublituximab die Rekrutierung bei Patienten mit Multipler Sklerose beendet.

Ocrelizumab, ein CD20 Antikörper von Roche, wurde Anfang 2018 für die schubförmige multiple Sklerose und primär progrediente multiple Sklerose zugelassen. Vielversprechende Daten aus der Phase II mit Ublituximab wurden gerade auf dem ECTRIMS (European Committee for treatment and research in Multiple Sclerosis) Kongress in Berlin vorgestellt. Ein durchaus interessanter Ausblick für TG Therapeutics.

Neben Ublituximab befindet sich auch die zweite Substanz der Pipeline, das Umbralisib, ein PI3K-delta Inhibitor, in Phase III (UNITY-CLL Studie) Hier wird Umbralisib mit Ublituximab kombiniert gegen Obinutuzumab + Chlorambucil bei unvorbehandelten oder vorbehandelten CLL-Patienten getestet.

Für diese Studie erwartete TG Therapeutics in einer Interimsanalyse 2018, dass mit den Ergebnissen zur objektiven Remissionsrate (ORR) ein Zulassungseinreichung als "accelerated approval" bei der FDA für die USA vorgenommen werden könnte. Das war der Plan, aber er wurde am 25.09.2018 geändert. Aufgrund noch unreifer Daten zum ORR wurde diese noch nicht berichtet (auch nicht an die Firma) und entschieden, die Kombination als full approval mit den Daten des primären Endpunktes progessionsfreies Überleben (PFS) einzureichen. Das führte zu einem Ausverkauf der Aktie und einem Kursverlust von 50%. Das zeigt, wie volatil Biotech-Aktien sein können und das ohne, dass die betreffende Studie negativ ausgegangen wäre. Die mögliche Zulassung wird sich dadurch vermutlich um 1 Jahr verzögern, aber eine Zulassung auf Grundlage der Remissionsrate ist immer ein riskantes Unterfangen. Mir erscheint das jetzige Vorgehen als erfolgsversprechender. Ein bisschen Sorge bereitet natürlich der Umstand, dass offenbar die Daten zur Remissionsrate nicht wie geplant schon ausreichend vorlagen. Das könnte durch Verzögerungen in der Rekrutierung bedingt sein oder durch nicht zeitnahe Dokumentation in manchen Zentren. Da die Studie laut eigener Pressemitteilung bereits im Oktober 2017 fertig rekrutiert war, würde man eigentlich erwarten dürfen, dass die Remissionsraten dokumentiert vorliegen.

Des Weiteren wird die Kombination gegen Umbralisib alleine oder als 3er Kombination mit zusätzlich Bendamustin getestet (Phase IIb UNITY-NHL Studie).

Fazit: TG Therapeutics hat eine breite Pipeline und steht mit 2 Substanzen in 3 Indikationen in Phase III. Man ist in den Substanzklassen nicht der Erste, was den Vorteil hat, dass das Risiko negativer Studien geringer ist, aber auch den Nachteil des schwereren Markteintritts. Hier liegt die Schwäche von TG Therapeutics, nämlich dass man keinen großen Partner an seiner Seite hat und etwas unterfinanziert wirkt. Nach eigener Aussage vom letzten Quartalsbericht vom 7. August 2018 reicht die Finanzierung bis in die 2. Hälfte 2019. Das heißt für einen Markteintritt mit Aufbau einer Vermarktungsorganisation muss frisches Geld besorgt werden. Zusammen mit der jetzt bekannt gewordenen Verzögerung bei der Kombinationsstudie (UNITY-CLL) hat das zu dem Kursrückgang um 50% geführt. Ich denke aber, jetzt ist wieder die Möglichkeit gekommen einzusteigen. Mit ca. 400 Mio. Euro Marktkapitalisierung ist TG Therapeutics durchaus wieder interessant. Allerdings sollte man vor einem Einstieg die Bodenbildung des Kurses abwarten, nicht dass man in ein fallendes Messer greift. Also eine Kaufempfehlung von meiner Seite, wenn der Kurs die Trendwende geschafft hat.