CytomX Therapeutics Inc.

Zielstrukturen von Antikörpern finden sich leider nicht nur im Tumorgewebe, sondern auch außerhalb. Dadurch kommt es zu teilweise schwerwiegenden und dosislimitierenden Nebenwirkungen, die die Therapie und die Wirksamkeit begrenzen. Häufig verstärken sich die Nebenwirkungen von Antikörpern bei Kombination, z.B. PD-1/PD-L1 + CTLA-4 Antikörper, wodurch sinnvolle Kombinationen limitiert werden. CytomX hat sich dessen angenommen und entwickelt maskierte Antikörper, die durch Proteasen im Tumormilieu erst demaskiert werden. Sogenannte "off-target" Nebenwirkungen sollen dadurch verringert werden. Erste Daten von CX-072, einem Probody für PD-L1, zeigen proof-of-concept dahingehend, dass Tumorremissionen in einer gemischten Patientenkohorte (3 von 20 Patienten) von 15% nachgewiesen worden sind. Pharmakokinetisch zeigt sich, dass 96% der Probodies intakt im Blut zirkulieren. Die verringerte Toxizität lässt sich in einer solch kleinen Patientenkohorte nicht klar zeigen, allerdings suggerieren erste Kombinationsdaten mit Ipilimumab (CTLA-4 Antikörper von Bristol-Myers Squibb) geringere Nebenwirkungen, als die Kombination mit Nivolumab (PD-1 Antikörper von Bristol-Myers Squibb). Ob CX-072 große Chancen auf dem Markt hätte ist ein bisschen fraglich, da die schwerwiegenden Nebenwirkungen von PD-L1 Antikörpern vergleichsweise selten sind.

Das Interesse von verschiedenen gestandenen Pharmafirmen hat CytomX jedenfalls geweckt. Bristol-Myers Squibb hat 16 Targets einlizenziert, das erste in einer Phase 1/2 Studie ist ein Probody gegen CTLA-4. Hier macht das Prinzip schon eher Sinn, da der CTLA-4 Antikörper Ipilimumab deutlich mehr Probleme mit Nebenwirkungen hat, als die PD-1/PD-L1 Antikörper. Die Wirkungen von Ipilimumab sind aber eher die Aktivierung der zytotoxischen T-Zellen beim Priming im Lymphknoten und nicht im Tumor, wo die PD-1/PD-L1 Antikörper ihren Wirkort haben. Ob da die Probodies ihre Bindungsstellen demaskiert haben, wird sich zeigen.

Weitere Substanzen in der Pipeline sind bereits von Amgen (EGFR-CD3 bispezifischer Antikörper), Abbvie (CD71 Probody mit konjugiertem Toxin) und Immunogen (EpCAM Probody mit konjugiertem Toxin) einlizenziert.

Seit den Höchstständen des Aktienkurses von CytomX im März 2018 ist der Kurs um fast 50% zurückgekommen, was interessant für einen Einstieg erscheint. Mit ca. 600 Mio. € ist CytomX für eine Firma mit nur Phase 1/2 Entwicklungsprojekten aber auch immer noch kein Schnäppchen.

Fazit: Die Probody-Technik von CytomX scheint zumindest grundsätzlich zu funktionieren. Abzuklären bleibt noch, ob im Vergleich zum Ausgangsantikörper die Wirksamkeit wirklich vergleichbar ist und die Toxizität klinisch relevant verringert wird. Wenn dem so wäre, würde CytomX der Haus und Hoflieferant der "Second generation" für alle Antikörper vermarktenden Pharmafirmen werden können oder selbst die "besseren" Antikörper vermarkten. Das Risiko aber, dass sich auf dem Weg dahin, die Theorie nicht in der Praxis bewahrheitet, ist nicht klein. Dafür ist mir die Marktkapitalisierung immer noch zu hoch. CytomX sollte also in die Watchlist, um bei weiteren deutlichen Kursrückgängen (ohne negative Studiendaten) den Einstieg nicht zu verpassen.