Syndax Pharmaceuticals Inc.

Entinostat wurde in einer randomisierten Phase II in Kombination mit Exemestan versus Exemestan + Plazebo bei postmenopausalen Patientinnen mit lokal rezidierendem oder metastasierendem Estrogen Rezeptor (ER) positiven Mammakarzinom, die progredient unter Therapie mit einem nonsteroidalem Aromatase-Inhibitor warem, getestet. Das Ergebnis zeigte eine signifikante Verlängerung des Überlebens um 8,3 Monate (Hazard Ratio: 0,59) und der progressionsfreien Zeit um 2 Monate (Hazard Ratio: 0,73), was aber nicht die Signifikanzschwelle erreichte. Die FDA befand diese Daten für so substanziell, dass sie für Entinostat eine Breakthrough Designation vergab.

Die ECOG-ACRIN Cancer Research Group, die die Phase III (E2112) mit Entinostat durchführt, hat am 25.10.2018 den koprimären Endpunkt PFS als negativ berichtet. Das hat zu einem Kursrückgang von 22% geführt. Noch beim ESMO-Kongress in München hatte Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. mit dem HDAC-Inhibitor Chidamide signifikant positive Daten in der gleichen Patientengruppe in der gleichen Kombination mit Exemastan vorgestellt.

Anders als die bereits zugelassenen HDAC-Inhibitoren (Panobinostat, Vorinostat) ist Entinostat spezifisch für die Klasse I HDAC (Class I Histone Deacetylases). Chidamide hemmt ebenfalls Klasse I HDAC, aber auch die Klasse IIb. Ob das für die Unterschiede in dem Studienausgang ursächlich ist, ist nicht klar. Letztlich fehlen noch die genauen Daten aus der E2112-Studie, auch war in der Chidamide Studie das PFS mit einem p-Wert von 0,034 und einer Hazard Ratio von 0,755 doch recht knapp positiv und der Unterschied könnte durchaus auch dem Zufall geschuldet sein.

Class-I HDACs scheinen besonders wichtig für die Anzahl und Aktivität von immunsuppressorischen Zellen, den "Myeloid-derived Suppressor Cells" (MDSC) und regulatorischen T-Zellen (Tregs). Die Blockierung dieser Zellen könnte die Wirksamkeit von den PD-1 / PD-L1 Antikörpern verstärken. Syndax geht genau diesen Weg und hat Kombinationsstudien mit Pembrolizumab (Keytruda: Merck, Sharp & Dohme) beim NSCLC, mit Atezolizumab (Tecentriq: Roche) beim triple-negativen Mammakarzinom und mit Avelumab (Bavencio: Merck KGaA/Pfizer) beim Ovarialkarzinom. Erste Daten für die Kombination von Entinostat mit Pembrolizumab bei mit PD-1/PD-L1 vorbehandelten NSCLC-Patienten zeigen eine gewisse Aktivität bei Patienten, die einen erhöhten Level an Monozyten (MDSC gehören zu den Monozyten) zeigten. Die Ansprechrate war mit 21,1% vs. 6,5% und das mediane PFS mit 5,3 versus 2,7 Monate deutlich höher, als bei den Patienten mit niedrigen Monzytenleveln. Das scheint ein vielversprechender Ansatz für eine Therapie nach PD-1/PD-L1 Inhibitor Versagen zu sein und soll jetzt in einer entsprechend selektierten Patientenstudie überprüft werden.

Eintinostat hat außerdem eine sehr lange Halbwertszeit, was eine einmalig wöchentliche Dosierung bedeutet. Dieses ist für die Patienten ein nicht unerheblicher Vorteil gegenüber anderen Präparaten.

Fazit: Syndax steht und fällt mit Entinostat. Die E2112 ist durch den negativ berichteten Endpunkt PFS noch nicht komplett negativ, denn das Gesamtüberleben ist der wichtigere Endpunkt, allerdings ist unklar, wann vor 2021 dieser positiv (wenn überhaupt) berichtet wird. Die Daten in Kombination mit Pembrolizumab sind vielversprechend, aber auch hier dauert es noch eine Weile, bis man an Zulassungen denken kann. Damit ist Syndax zur Zeit zwar interessant niedrig bewertet, wird allerdings noch einige Zeit brauchen, um wieder positiv in Erscheinung zu treten. Deshalb ist Syndax derzeit nur eine Risiko-Empfehlung und man sollte auf jeden Fall vor einer Investition die Bodenbildung abwarten.